Folaternas historia

FOLATERNAS HISTORIA

Forskningshistorien om folater, nedbrytningsprodukter av folsyra eller vitamin B9, och deras effekter går att spåra nästan 80 år tillbaka i tiden till 1931. Doktor Lucy Wills upptäckte då att folat var ett nödvändigt näringsämne för att förhindra anemi under graviditet. Dr. Wills påvisade att anemi kunde förhindras och att sjukdomsförloppet kunde vändas med öljäst. I slutet av 1930-talet identifierade forskare sedan att det var folater som agerade som verksam komponent. Bladspenat användes för att isolera en kristallin struktur av folat år 1941 men det var först år 1943 som folater kunde isoleras i dess rena kristallina form. Det konstaterades tidigt att folaternas aktiva metabolit var nödvändiga för många av kroppens funktioner, däribland förmågan att stimulera celltillväxt.

KOMBINATIONSBEHANDLING MED FOLATER VID CANCERBEHANDLING

Året var 1957 då den världsberömda forskaren Dr Charles Heidelberger lyckades att syntetisera cellgiftet 5-fluorouracil (5-FU). Idag är 5-FU fortfarande en viktig komponent i flera cancerbehandlingsalgoritmer såsom för den tredje mest diagnostiserade cancerformen, kolorektalcancer. Cellgiftet medförde dock svåra biverkningar, vilket var något som Heidelberger försökte att åtgärda genom att sänka den tumörinhiberande effekten hos 5-FU. Det var först 21 år senare, 1978, som två unga forskare i Heidelbergs forskargrupp upptäckte att kombinationen av 5-FU tillsammans med ett reducerat folat (leukovorin) kunde minska de 5-FU inducerade bieffekterna och till stor del bibehålla den tumörinhiberande effekten. Upptäckten gick stick i stäv med den gängse uppfattningen och blev därför mycket omdiskuterat. Kombinationen accepterades dock gradvis och blev tillslut den dominerande kombinationsbehandlingen mot kolorektalcancer i världen.

BENGT GUSTAVSSON OCH PAUL SPEARS UPPTÄCKER SYNERGIERNA MED 5-FU/LV

Paret som gjorde upptäckten av de synergistiska effekterna från kombinationen leukovorin och 5-FU var Bengt Gustavsson, en kirurg och forskare inom onkologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhus och Paul Spears, en forskare på University of Southern California. Paul valde senare att lämna arbetet med att utvärdera effekterna av den folat-kombinerade behandlingen för att istället fokusera på matematisk modellering av cancer. Bengt fortsatte sin forskning om möjligheten att kombinera folater med cellgifter för att minska biverkningar och öka deras effekter.

VERKNINGSMEKANISMEN FÖR LEUKOVORIN UPPTÄCKS

Gustavsson fortsatte sin forskning med flera framstående forskare vid Sahlgrenskas Universitetssjukhuset och visade att 5-FU/LV-kombinationen endast var effektivt för ungefär 30% av de behandlade patienterna. Vidare lyckades forskargruppen att identifiera den aktiva nyckelmetaboliten som styrde effekten av leukovorin. Den aktiva substansen genereras i tre aktiveringssteg och möjliggör celltillväxt i humana celler. Variationer mellan individers förmåga att katalysera dessa rektioner tros vara anledningen till att leukovorin endast har en optimal effekt hos ungefär 30% av alla behandlade patienter. Resterade patienter kan helt enkelt inte omvandla leukovorin och uppnår därför inte samma effekt av 5-FU/LV-behandlingen. Även hos den minoritet av patienter som fick en effekt av 5-FU/LV-behandlingen så fanns en variation av hur väl patienterna kunde omvandla leukovorin vilket medförde en minskad effekt av behandlingen. Hans slutsats var därför att om man kunde syntetisera och administrera den aktiva nyckelmetaboliten istället så bör fler patienter kunna behandlas och bättre effekt kunna uppnås.

DEN AKTIVA KOMPONENTEN I MODUFOLIN® SYNTETISERAS FÖR FÖRSTA GÅNGEN

För att kunna framställa den aktiva nyckelmetaboliten för leukovorin inledde Gustavsson ett samarbete med ett litet företag som producerade folater i Lugano, Schweiz. Detta banade vägen för ett nära forskarsamarbete med det världsledande företaget inom folatsyntes, Merck & Cie (då benämnt Merck Eprova), lokaliserat i Schaffhausen, Schweiz tillhörande koncernen Merck KGaA. Samarbetet har nu pågått i över 15 år och är fortfarande en av hörnstenarna av Isofols forskning. I början av 1990-talet resulterade samarbetet i produktion av den racemiska blandningen av nyckelmetaboliten bestående av lika stora mängder (50/50) av två föreningar som var spegelbilder av varandra, dvs optiska stereoisomerer. Prekliniska studier utförda av Gustavsson visade på väsentligt ökade positiva effekter på behandling tillsammans med 5-FU, i jämförelse med 5-FU/LV-behandling, även om den racemiska blandningen i vissa fall ökade toxiciteten av 5-FU. Baserat på dessa prekliniska resultat inledde Gustavsson kliniska fas I och fas II studier för att bekräfta att positiva effekter även kunde påvisas hos människor.

Efter intensiv forskning, så lyckades Gustavsson identifierade isomeren som åstadkom den positiva biologiska effekten hos människor och ville därför särskilja den från den mindre effektiva och potentiellt toxiska, isomeren. Att kunna isolera en icke-racemisk form prioriterades därför högt. Det hade länge ansetts omöjligt att syntetisera en stabil isomer av metaboliten på grund av substansens kraftiga tendens att oxidera vid kontakt med luft. Men efter ett decennium av forskning och 35 miljoner US-dollar i utvecklingskostnader, nåddes äntligen ett genombrott 2005. Nästan 30 år efter Gustavssons upptäckt av de positiva effekterna av 5-FU/LV-kombinationen resulterade samarbetet med Merck & Cie i en syntetiskt framställd icke-racemisk form av nyckelmetaboliten. Den nya läkemedelssubstansen blev den aktiva substansen i det läkemedel som idag heter Modufolin®.

ISOFOL MEDICAL GRUNDAS

Isofol Medical AB grundades år 2008 av professor Bengt Gustavsson och Yield Life Science (publ) AB. Året därpå (2009) slöts ett licens-, produktions- och samarbetsavtal med Merck & Cie, världens ledande tillverkare av folatbaserade terapier. Avtalet ger Isofol världsomfattande och exklusiv rättigheter att utveckla Modufolin® för ett brett spektrum av cancerbehandlingar. Merck & Cie hanterar även varumärket och de immateriella rättigheterna till produktionen av Modufolin®.

MODUFOLIN® PÅVISAR BÄTTRE EFFEKT OCH MINSKADE BIVERKNINGAR

Prekliniska studier har visat att Modufolin® förbättrar effekten av 5-FU i jämförelse med både 5-FU/LV men också i jämförelse med den racemiska blandningen i kombination med 5-FU. Tidiga studier visar också på synergieffekter när man kombinerar Modufolin® med antifolater, en annan klass av cytostatika som ofta används vid cancerbehandling. Isofol har nu kombinerade fas I och II-studier som pågår för att verifiera effekterna av Modufolin® i kombination med cytostatika.